Fenitoína

A epilepsia é uma das condições neurológicas mais antigas e prevalentes do mundo, afetando milhões de pessoas globalmente. No arsenal terapêutico utilizado para o controle das crises convulsivas, poucos fármacos possuem uma história tão rica e uma relevância clínica tão duradoura quanto a Fenitoína. Descoberta no início do século XX, ela revolucionou o tratamento dos distúrbios convulsivos ao demonstrar que era possível suprimir as crises sem causar uma sedação profunda nos pacientes, um marco que a diferenciou drasticamente dos barbitúricos utilizados na época.

Hoje, a Fenitoína Sódica continua sendo um pilar fundamental na neurologia e na medicina de emergência. Trata-se de um anticonvulsivante de baixo custo, amplamente disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) e de extrema eficácia quando manejado corretamente. No entanto, por trás de sua eficácia, esconde-se um perfil farmacocinético complexo e de estreito índice terapêutico, o que exige dos profissionais de saúde um conhecimento profundo sobre suas propriedades e dos pacientes um rigor absoluto no cumprimento do tratamento prescrito. Este artigo visa detalhar todos os aspectos científicos, clínicos e práticos deste medicamento indispensável.

O que é Fenitoína?

A Fenitoína (conhecida quimicamente como 5,5-difenil-imidazolidina-2,4-diona) é um composto orgânico pertencente à classe dos hidantoinatos. Sintetizada pela primeira vez em 1908 pelo químico alemão Heinrich Biltz, sua utilidade terapêutica contra a epilepsia só foi descoberta em 1938 pelos cientistas H. Houston Merritt e Tracy Putnam. Eles demonstraram que a fenitoína era capaz de suprimir convulsões induzidas eletricamente em modelos animais sem provocar o efeito depressor generalizado do sistema nervoso central típico do fenobarbital. Essa descoberta abriu caminho para a era moderna da terapia anticonvulsivante seletiva.

No Brasil, a Fenitoína foi aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) há décadas e permanece registrada como um medicamento essencial. Ela está disponível no mercado farmacêutico brasileiro em diversas apresentações e concentrações para atender a diferentes necessidades clínicas:

• Comprimidos / Comprimidos Revestidos: Geralmente na dosagem de 100 mg, indicados para o tratamento de manutenção por via oral.
• Suspensão Oral: Ideal para pacientes pediátricos ou adultos com disfagia (dificuldade de deglutição), comumente na concentração de 20 mg/mL ou 25 mg/mL.
• Solução Injetável (Intravenosa/Intramuscular): Apresentada em ampolas (geralmente de 50 mg/mL em ampolas de 5 mL, totalizando 250 mg), amplamente utilizada em ambientes hospitalares para o manejo de emergências médicas, como o estado de mal epiléptico.

O medicamento de referência mais conhecido no mercado brasileiro é o Epelin® (comprimidos e suspensão) e o Hidantal® (comprimidos e injetável), além de diversas opções de medicamentos genéricos e similares de alta qualidade.

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação da Fenitoína é um exemplo clássico de farmacologia direcionada a canais iônicos membranares. Diferente de outros agentes que aumentam a inibição mediada pelo neurotransmissor GABA, a Fenitoína atua primariamente estabilizando as membranas neuronais hipercitáveis, limitando a propagação da atividade convulsiva a partir do foco epileptogênico.

O principal alvo molecular da Fenitoína são os canais de sódio dependentes de voltagem (Nav) localizados nos neurônios do córtex cerebral. O mecanismo detalhado ocorre através das seguintes etapas:

1. Bloqueio Estado-Dependente: Os canais de sódio alternam entre três estados conformacionais: fechado (em repouso), aberto (ativado, permitindo o influxo de íons Na+ e a despolarização celular) e inativado (fechado temporariamente após a ativação). A Fenitoína liga-se preferencialmente aos canais de sódio no seu estado inativado.
2. Prolongamento do Tempo de Inativação: Ao ligar-se ao canal inativado, a Fenitoína retarda a sua recuperação para o estado de repouso. Isso significa que o canal permanece bloqueado por mais tempo, impedindo que o neurônio dispare potenciais de ação repetitivos e de alta frequência.
3. Seletividade de Frequência: Em frequências normais de disparo neuronal, o bloqueio exercido pela fenitoína é desprezível, o que explica por que ela não interfere gravemente na atividade cerebral normal ou no estado de alerta. Contudo, quando ocorre uma descarga epiléptica de alta frequência, o bloqueio acumula-se rapidamente, suprimindo o foco convulsivo.

Além de sua ação principal nos canais de sódio, em concentrações mais elevadas a Fenitoína também modula os canais de cálcio do tipo L e do tipo T, influenciando a liberação de neurotransmissores excitatórios como o glutamato. Ela também potencializa a atividade da bomba de sódio-potássio ATPase, auxiliando na restauração do gradiente iônico após a atividade despolarizante.

Farmacocinética e Farmacodinâmica

A compreensão da farmacocinética da Fenitoína é um dos aspectos mais críticos para a segurança do paciente, pois este fármaco apresenta um comportamento cinético incomum e altamente imprevisível em doses terapêuticas.

Absorção

Por via oral, a absorção da Fenitoína é lenta, porém quase completa. Devido à sua baixa solubilidade em água, a velocidade de absorção pode variar significativamente dependendo da formulação (sal sódico vs. forma ácida livre) e da presença de alimentos no trato gastrointestinal. O pico de concentração plasmática (Cmax) geralmente ocorre entre 3 a 12 horas após a administração oral única.

Distribuição

A Fenitoína é altamente lipofílica e distribui-se rapidamente por todos os tecidos corporais, cruzando facilmente a barreira hematoencefálica. Uma característica crucial é a sua alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (principalmente à albumina), que gira em torno de 90%. Apenas a fração livre (cerca de 10%) é farmacologicamente ativa e capaz de exercer o efeito anticonvulsivante ou causar toxicidade.

Metabolismo (Cinética Não-Linear)

O metabolismo da Fenitoína ocorre quase inteiramente no fígado através do sistema do citocromo P450, predominantemente pelas isoenzimas CYP2C9 e, em menor escala, pela CYP2C19. O principal metabólito inativo é o HPPH [5-(p-hidroxifenil)-5-fenil-hidantoína], que posteriormente sofre glicuronidação.

O aspecto farmacocinético mais importante da Fenitoína é a sua cinética de saturação (ou cinética de Michaelis-Menten) dentro da faixa de dosagem terapêutica usual:

• Em doses baixas, o metabolismo segue uma cinética de primeira ordem (a taxa de eliminação é proporcional à concentração plasmática).
• À medida que as concentrações plasmáticas se aproximam da faixa terapêutica (10 a 20 mcg/mL), as enzimas hepáticas tornam-se saturadas. A partir deste ponto, o metabolismo passa a seguir uma cinética de ordem zero (a taxa de eliminação torna-se constante, independentemente da concentração do fármaco).
• Consequentemente, pequenos aumentos na dose diária podem resultar em aumentos desproporcionalmente grandes e perigosos na concentração plasmática do fármaco, elevando drasticamente o risco de toxicidade aguda.

Excreção

A meia-vida plasmática média da Fenitoína é de aproximadamente 22 horas, mas pode variar de 7 a 42 horas devido à saturação metabólica. Menos de 5% da dose administrada é excretada de forma inalterada na urina; a maior parte é eliminada na forma de metabólitos conjugados por via renal.

Indicações Terapêuticas

A Fenitoína possui indicações clínicas bem estabelecidas, sendo amplamente utilizada tanto no tratamento crônico quanto no manejo agudo de crises convulsivas. Suas principais indicações aprovadas pela ANVISA incluem:

1. Crises Convulsivas Tônico-Clônicas Generalizadas

Indicada para o controle e prevenção de crises convulsivas generalizadas de grande mal. É uma das drogas de primeira escolha em pacientes adultos, embora venha sendo progressivamente substituída por fármacos mais modernos com perfis de efeitos colaterais mais favoráveis em tratamentos de longo prazo.

2. Crises Convulsivas Focais (Parciais)

Eficaz no tratamento de crises focais simples e complexas (com ou sem generalização secundária). Ela atua impedindo a propagação da descarga elétrica do foco epiléptico para o restante do córtex cerebral.

3. Estado de Mal Epiléptico (Status Epilepticus)

A administração intravenosa de Fenitoína Sódica é uma das intervenções de escolha na emergência médica para cessar o estado de mal epiléptico convulsivo, frequentemente administrada logo após o uso de um benzodiazepínico (como o diazepam ou midazolam) para garantir o controle prolongado das crises.

4. Profilaxia de Crises em Neurocirurgia e Trauma Cranioencefálico (TCE)

Utilizada no período perioperatório de neurocirurgias de grande porte e após traumatismos cranianos graves para prevenir o desenvolvimento de crises convulsivas precoces, que poderiam agravar a lesão cerebral secundária.

5. Uso Off-Label (Não aprovado em bula, mas clinicamente reconhecido)

• Neuralgia do Trigêmeo: Embora a carbamazepina seja a droga de escolha, a fenitoína pode ser utilizada como terapia de segunda linha para aliviar a dor neuropática lancinante associada a esta condição.
• Arritmias Cardíacas: Classificada como um antiarrítmico da classe Ib, pode ser utilizada em casos muito específicos de arritmias induzidas por intoxicação digitálica, embora essa prática seja rara atualmente devido a alternativas mais seguras.

Posologia e Forma de Uso

A posologia da Fenitoína deve ser estritamente individualizada. O objetivo principal é manter a concentração plasmática total de fenitoína dentro da janela terapêutica de 10 a 20 mcg/mL (ou 1 a 2 mcg/mL de fenitoína livre).

Administração Oral (Adultos)

O tratamento de manutenção geralmente inicia-se com uma dose de 300 mg ao dia, que pode ser administrada em dose única diária ou dividida em três tomadas de 100 mg (preferível para minimizar flutuações plasmáticas e efeitos colaterais gastrointestinais). Ajustes de dose devem ser feitos em incrementos pequenos (de 25 a 50 mg) e somente após a estabilização do nível plasmático (cerca de 7 a 10 dias após o início ou alteração da dose).

Administração Oral (Pediátrica)

A dose inicial recomendada para crianças é de 5 mg/kg/dia, dividida em duas ou três tomadas diárias. A dose de manutenção varia de 4 a 8 mg/kg/dia, com uma dose máxima diária recomendada de 300 mg.

Administração Intravenosa (Emergências)

No estado de mal epiléptico, a dose de ataque recomendada para adultos é de 15 a 20 mg/kg por infusão intravenosa lenta. Atenção Crítica: A taxa de infusão não deve exceder 50 mg/minuto em adultos (e 1 a 3 mg/kg/min em neonatos e crianças) devido ao risco gravíssimo de colapso cardiovascular, hipotensão severa e arritmias cardíacas induzidas pelo veículo propilenoglicol presente na formulação injetável.

Contraindicações

A prescrição de Fenitoína exige triagem rigorosa de contraindicações para evitar eventos adversos potencialmente fatais.

Contraindicações Absolutas

• Hipersensibilidade conhecida: Pacientes com histórico de reações alérgicas à fenitoína, a outras hidantoínas (como a fosfenitoína) ou a qualquer componente da fórmula.
• Distúrbios de Condução Cardíaca: Devido aos seus efeitos sobre os canais de sódio cardíacos, a fenitoína IV é contraindicada em pacientes com bradicardia sinusal, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus e síndrome de Adams-Stokes.
• Coadministração com Delavirdina: O uso concomitante com este antirretroviral é contraindicado devido ao risco de perda de eficácia virológica.

Contraindicações Relativas e Precauções

• Porfiria Aguda Intermitente: A fenitoína pode exacerbar crises de porfiria.
• Insuficiência Hepática Grave: Como o fármaco é extensamente metabolizado pelo fígado, pacientes com hepatopatias necessitam de redução de dose e monitoramento rigoroso.
• Idosos e Desnutridos: Apresentam frequentemente níveis reduzidos de albumina plasmática, o que resulta em maior fração livre (ativa e tóxica) do fármaco no sangue.

Efeitos Colaterais

A Fenitoína possui um perfil de efeitos adversos amplo, afetando múltiplos sistemas orgânicos. Os efeitos podem ser divididos entre agudos (frequentemente relacionados à dose) e crônicos (decorrentes do uso prolongado).

Agudos e Relacionados à Dose (Toxicidade do SNC)

Estes efeitos correlacionam-se diretamente com os níveis séricos de fenitoína:

• Níveis > 20 mcg/mL: Nistagmo (movimento involuntário dos olhos).
• Níveis > 30 mcg/mL: Ataxia (falta de coordenação motora), disartria (dificuldade na fala), diplopia (visão dupla) e vertigem.
• Níveis > 40 mcg/mL: Letargia profunda, confusão mental, delírio e, em casos extremos, coma.

Crônicos e Sistêmicos (Uso de Longo Prazo)

• Hiperplasia Gengival: Supercrescimento do tecido gengival, afetando até 50% dos pacientes que utilizam o fármaco a longo prazo. É causada pela estimulação de fibroblastos gengivais e pode ser minimizada com higiene oral rigorosa.
• Alterações Estéticas: Hirsutismo (crescimento excessivo de pelos), espessamento dos traços faciais e acne.
• Efeitos Hematológicos e Nutricionais: Anemia megaloblástica decorrente da interferência no metabolismo do ácido fólico. O uso prolongado também interfere no metabolismo da vitamina D e do cálcio, podendo levar à osteomalácia em adultos e raquitismo em crianças.
• Neuropatia Periférica: Perda de reflexos tendinosos profundos e parestesias em membros inferiores.

Reações Adversas Graves (Idiosincrásicas)

Embora raras, são extremamente graves e exigem a interrupção imediata do medicamento:

• Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET): Reações cutâneas bolhosas graves. A presença do alelo genético HLA-B*1502 (mais comum em populações de origem asiática) aumenta dramaticamente o risco dessas reações.
• Síndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms): Uma reação de hipersensibilidade multiorgânica caracterizada por febre, erupção cutânea, linfadenopatia, eosinofilia e hepatite.
• Síndrome da Luva Roxa (Purple Glove Syndrome): Uma complicação rara da administração intravenosa caracterizada por edema, descoloração escura e dor no membro onde foi feita a infusão, podendo evoluir para necrose cutânea.

Interações Medicamentosas

A Fenitoína é um dos fármacos com maior número de interações medicamentosas clinicamente significativas na farmacopeia. Isso ocorre por dois motivos principais: sua alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e sua capacidade de induzir fortemente as enzimas do citocromo P450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19) e as enzimas de conjugação (UGT).

Fármacos que Aumentam os Níveis de Fenitoína (Risco de Toxicidade)

Substâncias que inibem as enzimas CYP2C9 ou CYP2C19 diminuem o metabolismo da fenitoína, elevando sua concentração sérica:

• Amiodarona, Cloranfenicol, Cimetidina, Fluconazol, Cetoconazol, Omeprazol, Fluoxetina, Sertralina e Isoniazida.

Fármacos que Diminuem os Níveis de Fenitoína (Risco de Crises Convulsivas)

Substâncias que induzem o metabolismo da fenitoína ou reduzem sua absorção:

• Carbamazepina, Fenobarbital, Rifampicina, Sucralfato, antiácidos contendo cálcio ou magnésio e abuso crônico de álcool.

Efeito da Fenitoína sobre Outros Medicamentos (Redução de Eficácia)

Como potente indutor enzimático, a fenitoína acelera a eliminação de diversos fármacos, reduzindo sua eficácia terapêutica:

• Anticoncepcionais Orais: Risco gravíssimo de falha terapêutica e gravidez indesejada. Pacientes em uso de fenitoína devem utilizar métodos contraceptivos de barreira ou DIU não-hormonal.
• Anticoagulantes Orais (como a Varfarina): Exige monitoramento frequente do RNI (Relação Normalizada Internacional), pois a fenitoína pode inicialmente deslocar a varfarina das proteínas (aumentando o risco de sangramento) e, posteriormente, induzir seu metabolismo (reduzindo o efeito anticoagulante).
• Outros: Corticoides, Ciclosporina, Digoxina, Teofilina e antirretrovirais.

Uso em Populações Especiais

Gestantes e Lactantes

A Fenitoína atravessa a barreira placentária e é classificada na Categoria D de risco na gravidez. O uso durante a gestação está associado à Síndrome da Hidantoína Fetal, caracterizada por fendas orofaciais (lábio leporino/fenda palatina), microcefalia, defeitos cardíacos congênitos, hipoplasia digital e atraso no desenvolvimento. Além disso, pode causar coagulopatia neonatal por deficiência de vitamina K (prevenida pela administração de vitamina K à mãe no último mês de gestação e ao recém-nascido ao nascer). O uso só deve ser mantido se os benefícios superarem claramente os riscos. A fenitoína é excretada no leite materno em pequenas quantidades; a amamentação geralmente é permitida, mas o lactente deve ser monitorado quanto à sedação ou dificuldades de sucção.

Idosos

Pacientes idosos apresentam frequentemente hipoalbuminemia fisiológica ou patológica. Com menos albumina disponível, a fração livre de fenitoína aumenta, elevando o risco de toxicidade neurológica mesmo com níveis de fenitoína total dentro da faixa considerada normal. As doses iniciais devem ser menores e os ajustes, extremamente cautelosos.

Insuficiência Renal e Hepática

Na insuficiência hepática, o clearance do fármaco está reduzido, exigindo doses de manutenção menores. Na insuficiência renal terminal (uremia), a afinidade da fenitoína pela albumina diminui significativamente, resultando em uma fração livre muito maior. O monitoramento deve basear-se nos níveis de fenitoína livre, e não na concentração total.

Superdosagem

A intoxicação por Fenitoína é uma emergência médica comum devido ao seu estreito índice terapêutico. Os sintomas iniciais são predominantemente neurológicos (nistagmo, ataxia, disartria). Com o agravamento do quadro, podem surgir tremores, hiperreflexia, alucinações, depressão respiratória, hipotensão severa, arritmias cardíacas e coma profundo.

Tratamento da Superdosagem: Não existe um antídoto específico para a fenitoína. O manejo baseia-se em medidas de suporte clínico:

• Estabilização das vias aéreas e monitoramento cardiovascular contínuo.
• Administração de carvão ativado em doses repetidas para diminuir a absorção gastrointestinal (se a ingestão for recente).
• A hemodiálise ou hemoperfusão não são eficazes para remover a fenitoína devido à sua alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas.

Medicamentos Genéricos e Similares

A Fenitoína está amplamente disponível no mercado brasileiro na forma de medicamentos genéricos, produzidos por diversos laboratórios farmacêuticos de grande porte (como Medley, EMS, Eurofarma, Neo Química, entre outros). Os medicamentos similares também possuem presença expressiva.

Devido ao estreito índice terapêutico do fármaco, a intercambialidade (troca) entre o medicamento de referência (como o Epelin® ou Hidantal®) e o genérico deve ser feita com cautela. Pequenas variações na bioequivalência entre diferentes marcas podem alterar significativamente as concentrações plasmáticas estáveis do paciente, podendo levar à perda do controle das crises ou à toxicidade. Recomenda-se que, uma vez estabilizado com uma marca específica, o paciente evite alternar entre diferentes fabricantes sem supervisão médica.

Comparativo com Medicamentos da Mesma Classe

Embora a Fenitoína seja o principal representante da classe dos hidantoinatos, ela é frequentemente comparada clinicamente com outros fármacos anticonvulsivantes clássicos de primeira geração e modernos.

Registro na ANVISA

No Brasil, a Fenitoína Sódica é um medicamento estritamente controlado. Ela está sob o regime de controle especial da Portaria 344/98 do Ministério da Saúde, classificada na Lista C1 (Outras substâncias sujeitas a controle especial).

A dispensação nas farmácias e drogarias exige a apresentação de Receita de Controle Especial em duas vias (via branca do estabelecimento e via do paciente), com validade de 30 dias a partir da data de emissão. O registro do medicamento na ANVISA é mantido sob rigorosos padrões de boas práticas de fabricação para garantir a bioequivalência e a segurança de cada lote comercializado.

Perguntas Frequentes sobre Fenitoína

Onde Comprar Fenitoína?

A Fenitoína pode ser adquirida em praticamente qualquer farmácia ou drogaria física e online do Brasil, mediante a apresentação física da receita de controle especial em duas vias. Por ser um medicamento essencial, ela também faz parte da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) e está disponível gratuitamente em Unidades Básicas de Saúde (UBS) e farmácias municipais do SUS.

O preço médio da Fenitoína 100 mg (caixa com 30 comprimidos) é bastante acessível, variando geralmente entre R$ 10,00 e R$ 25,00 para as versões genéricas, tornando-se uma opção de excelente custo-benefício para o tratamento crônico da epilepsia.