Levetiracetam

A epilepsia é uma das condições neurológicas mais antigas e prevalentes do mundo, afetando cerca de 50 milhões de pessoas globalmente, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Por décadas, o tratamento farmacológico dessa patologia esteve limitado a compostos que, embora eficazes no controle das crises convulsivas, impunham aos pacientes um fardo pesado de efeitos colaterais cognitivos, sedação e uma complexa teia de interações medicamentosas devido à indução ou inibição das enzimas do citocromo P450 hepático. Nesse cenário de desafios terapêuticos, o desenvolvimento e a introdução do Levetiracetam na prática clínica representaram uma verdadeira revolução na abordagem das síndromes epilépticas.

Diferenciando-se de forma marcante dos anticonvulsivantes de primeira e segunda geração, o Levetiracetam inaugurou uma nova classe química e um mecanismo de ação singular, direcionado à modulação da liberação de neurotransmissores através de uma proteína vesicular específica. Com excelente perfil de tolerabilidade, farmacocinética linear e previsível, além de uma quase total ausência de interações medicamentosas clinicamente significativas, este fármaco consolidou-se como um dos pilares no manejo de crises focais e generalizadas, tanto em adultos quanto na população pediátrica e geriátrica. Este artigo técnico-científico visa detalhar, com base nas mais recentes evidências clínicas e farmacológicas, todos os aspectos fundamentais do Levetiracetam, servindo como um guia definitivo para profissionais de saúde e pacientes que buscam compreender a fundo esta terapia.

O que é Levetiracetam?

O Levetiracetam é um agente anticonvulsivante de terceira geração pertencente à classe química das pirrolidonas. Quimicamente designado como (S)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida, trata-se de um enantiômero puro de um derivado do piracetam, um conhecido agente nootrópico. No entanto, ao contrário de seu precursor, o Levetiracetam não apresenta propriedades nootrópicas proeminentes, demonstrando, em vez disso, uma potente atividade anticonvulsivante em uma ampla variedade de modelos animais de crises epilépticas agudas e crônicas.

A história do Levetiracetam remonta à década de 1980, quando foi sintetizado pela empresa farmacêutica belga UCB Pharma. Inicialmente avaliado para distúrbios cognitivos, seu potencial contra crises epilépticas foi rapidamente descoberto. O medicamento recebeu aprovação do órgão regulador norte-americano (FDA) em 1999 sob o nome comercial Keppra®. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou o medicamento em meados dos anos 2000, e hoje ele está amplamente disponível no mercado nacional, tanto na forma de referência quanto em diversas opções de genéricos e similares de alta qualidade.

Atualmente, o Levetiracetam é comercializado no Brasil em múltiplas apresentações farmacêuticas para atender às diferentes necessidades dos pacientes:

• Comprimidos revestidos: Nas concentrações de 250 mg, 500 mg, 750 mg e 1000 mg, facilitando o ajuste posológico e a adesão ao tratamento.
• Solução oral: Na concentração de 100 mg/mL, acompanhada de seringa dosadora, ideal para uso pediátrico, idosos com disfagia ou pacientes que necessitam de ajustes de dose fracionados.
• Solução para diluição infundível (Injetável): Na concentração de 100 mg/mL (frascos-ampola de 5 mL contendo 500 mg), de uso restrito hospitalar, indicada para administração intravenosa quando a via oral está temporariamente inviabilizada ou em situações de emergência neurológica, como o estado de mal epiléptico.

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação do Levetiracetam é único e o diferencia de quase todos os outros fármacos antiepilépticos (FAEs) disponíveis. Enquanto a maioria dos anticonvulsivantes atua bloqueando canais de sódio voltagem-dependentes, modulando canais de cálcio do tipo T ou potencializando a transmissão inibitória mediada pelo ácido gama-aminobutírico (GABA), o Levetiracetam exerce seus efeitos terapêuticos através de uma via molecular distinta.

O principal alvo molecular do Levetiracetam é a proteína 2A da vesícula sináptica (SV2A), uma glicoproteína de membrana integral encontrada em vesículas secretoras de neurônios e células endócrinas de todo o sistema nervoso central. Estudos de ligação de radioligantes demonstraram que o Levetiracetam se liga de forma específica, saturável e estereosseletiva à SV2A no cérebro. A afinidade de ligação do Levetiracetam e de seus análogos estruturais à proteína SV2A correlaciona-se diretamente com o seu grau de eficácia anticonvulsivante em modelos animais de epilepsia.

Embora a função fisiológica precisa da SV2A ainda esteja sob investigação ativa, sabe-se que ela desempenha um papel crucial na exocitose de vesículas sinápticas. Acredita-se que a ligação do Levetiracetam à SV2A module a liberação de neurotransmissores na fenda sináptica. Especificamente, o fármaco atua diminuindo a liberação de neurotransmissores excitatórios, como o glutamato, durante episódios de disparos neuronais de alta frequência (característicos das crises epilépticas), sem alterar de forma significativa a neurotransmissão basal normal. Isso explica a alta eficácia do medicamento combinada a um perfil de efeitos adversos cognitivos e sedativos notavelmente baixo.

Além de sua interação principal com a SV2A, o Levetiracetam apresenta mecanismos de ação secundários ou complementares que contribuem para sua atividade farmacológica:

• Inibição de canais de cálcio do tipo N: O Levetiracetam reduz parcialmente as correntes de cálcio de alta voltagem através dos canais do tipo N, limitando o influxo excessivo de cálcio nos terminais pré-sinápticos e, consequentemente, reduzindo a liberação de vesículas sinápticas.
• Reversão da inibição por moduladores alostéricos negativos: O fármaco opõe-se à ação redutora do zinco e das beta-carbolinas sobre as correntes de cloro induzidas pelo GABA e pela glicina. Esse efeito ajuda a preservar ou restaurar a atividade dos receptores inibitórios GABAérgicos e glicinérgicos em neurônios hipocampais durante estados de hiperexcitabilidade.
• Ausência de efeitos diretos sobre receptores excitatórios e canais de sódio: O Levetiracetam não interage diretamente com receptores de glutamato (AMPA, NMDA ou cainato) nem altera a condutância dos canais de sódio voltagem-dependentes em condições normais, o que minimiza a toxicidade neurológica comum a outros anticonvulsivantes.

Farmacocinética e Farmacodinâmica

O perfil farmacocinético do Levetiracetam é altamente favorável, caracterizando-se por uma excelente previsibilidade, linearidade em uma ampla faixa de doses e uma ausência quase total de metabolismo mediado pelo sistema microssomal hepático. Essas propriedades simplificam significativamente o manejo clínico, pois dispensam a necessidade de monitoramento terapêutico rotineiro dos níveis plasmáticos do fármaco na grande maioria dos pacientes.

Absorção

Após a administração por via oral, o Levetiracetam é rápida e quase completamente absorvido pelo trato gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta é próxima de 100%, o que significa que as formas oral e intravenosa são bioequivalentes em termos de exposição sistêmica total. O pico de concentração plasmática ($C_{max}$) é atingido cerca de 1,3 horas após a ingestão em jejum. A ingestão concomitante de alimentos não altera a extensão da absorção (medida pela Área Sob a Curva – AUC), mas pode reduzir ligeiramente a $C_{max}$ em aproximadamente 20% e atrasar o tempo para atingir essa concentração máxima ($T_{max}$) em cerca de 1,5 horas.

Distribuição

O Levetiracetam apresenta um volume de distribuição ($V_d$) de aproximadamente 0,5 a 0,7 L/kg, um valor que se aproxima do volume total de água corporal. Isso indica uma distribuição tecidual ampla e homogênea. Um dos fatores farmacocinéticos mais importantes do Levetiracetam é a sua taxa de ligação às proteínas plasmáticas extremamente baixa, que é inferior a 10%. Consequentemente, o fármaco não é suscetível a interações de deslocamento proteico clinicamente relevantes, e suas concentrações livres no plasma permanecem estáveis mesmo em pacientes com hipoalbuminemia (como na desnutrição, cirrose ou síndrome nefrótica).

Metabolismo

Ao contrário da maioria dos fármacos antiepilépticos, o Levetiracetam não é extensamente metabolizado pelo fígado e não utiliza o sistema enzimático do citocromo P450 (CYP450). O principal mecanismo de metabolização do Levetiracetam é a hidrólise enzimática do grupo acetamida, que ocorre no sangue e em vários tecidos periféricos. Essa reação é mediada por esterases inespecíficas e produz o metabólito principal denominado ucb L057 (ácido 2-[2-oxopirrolidin-1-il] butírico), que é farmacologicamente inativo e representa cerca de 24% da dose administrada. Duas outras vias metabólicas menores (hidroxilação do anel pirrolidona e abertura do anel) representam juntas menos de 3% da dose. Devido a esse perfil, o Levetiracetam não induz nem inibe as enzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4, eliminando o risco de interações metabólicas com outros medicamentos.

Excreção

A meia-vida de eliminação plasmática ($t_{1/2}$) em adultos saudáveis é de aproximadamente 7 ± 1 hora e permanece constante independentemente da dose administrada. A principal via de eliminação é a renal, com cerca de 93% da dose total sendo excretada na urina em 48 horas. Desse total, aproximadamente 66% correspondem ao fármaco inalterado e 24% ao metabólito inativo ucb L057. A depuração renal do Levetiracetam é de 0,6 mL/min/kg, ocorrendo por filtração glomerular simples seguida de reabsorção tubular parcial. Como a eliminação depende diretamente da função renal, a depuração do fármaco está correlacionada com a depuração da creatinina (ClCr), exigindo ajustes posológicos rigorosos em pacientes com insuficiência renal.

Indicações Terapêuticas

O Levetiracetam possui um amplo espectro de atividade anticonvulsivante, sendo aprovado pela ANVISA e por agências internacionais para diversas indicações clínicas, tanto em regime de monoterapia quanto como terapia adjuvante (add-on).

Monoterapia (Uso Isolado)

O Levetiracetam é indicado em regime de monoterapia para o tratamento de crises focais (parciais), com ou sem generalização secundária, em pacientes a partir de 16 anos de idade com diagnóstico recente de epilepsia. A eficácia do Levetiracetam como monoterapia foi demonstrada em ensaios clínicos controlados de não-inferioridade, nos quais apresentou taxas de controle de crises comparáveis às de tratamentos tradicionais (como a carbamazepina de liberação controlada), porém com um perfil de tolerabilidade superior e menor taxa de descontinuação do tratamento.

Terapia Adjuvante (Uso Combinado)

Como terapia adjuvante, o Levetiracetam é amplamente utilizado em combinação com outros antiepilépticos para o tratamento de:

• Crises focais (parciais): Com ou sem generalização secundária, em adultos, adolescentes, crianças e bebês a partir de 1 mês de idade com epilepsia.
• Crises mioclônicas: Em adultos e adolescentes a partir de 12 anos de idade com Epilepsia Mioclônica Juvenil (EMJ).
• Crises tônico-clônicas generalizadas primárias (CTCgp): Em adultos e adolescentes a partir de 12 anos de idade com Epilepsia Generalizada Idiopática (EGI).

Uso Off-Label (Não Constante em Bula)

Na prática neurológica e de terapia intensiva, o Levetiracetam é frequentemente utilizado de forma off-label (amparado por literatura científica robusta) em diversas cenários clínicos de urgência:

• Estado de Mal Epiléptico (Status Epilepticus): A formulação intravenosa do Levetiracetam é amplamente empregada como terapia de segunda linha após o fracasso de benzodiazepínicos (como o diazepam ou midazolam). O estudo clínico randomizado ESETT (2019) demonstrou que o Levetiracetam apresenta eficácia e segurança comparáveis ao valproato de sódio e à fosfenitoína no tratamento do estado de mal epiléptico refratário a benzodiazepínicos em crianças e adultos.
• Profilaxia de Crises Pós-Traumáticas: Utilizado em curto prazo (geralmente nos primeiros 7 dias) após traumatismo cranioencefálico (TCE) grave ou cirurgias intracranianas para prevenir o desenvolvimento de crises convulsivas precoces.
• Crises associadas a Tumores Cerebrais (Gliomas e Metástases): Devido à ausência de interações com agentes quimioterápicos (que frequentemente são metabolizados pelo fígado), o Levetiracetam é o anticonvulsivante de escolha para pacientes oncológicos que apresentam crises convulsivas secundárias a neoplasias cerebrais.

Posologia e Forma de Uso

A administração do Levetiracetam deve ser individualizada com base na indicação clínica, na idade do paciente, no peso corporal e, crucialmente, na função renal do indivíduo. O tratamento deve ser iniciado com doses baixas e aumentado gradualmente (“titulação”) para minimizar a ocorrência de efeitos colaterais neurológicos, como sonolência e tontura.

Posologia Geral para Adultos e Adolescentes (≥ 50 kg)

• Monoterapia (a partir de 16 anos): A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia (500 mg/dia), a qual deve ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 mg duas vezes ao dia (1000 mg/dia) após duas semanas. A dose pode ser ajustada em incrementos de 250 mg duas vezes ao dia a cada duas semanas, até o limite máximo recomendado de 1500 mg duas vezes ao dia (3000 mg/dia).
• Terapia Adjuvante (a partir de 12 anos e ≥ 50 kg): A dose terapêutica inicial é de 500 mg duas vezes ao dia (1000 mg/dia). Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade, a dose diária pode ser aumentada em incrementos de 500 mg duas vezes ao dia a cada duas a quatro semanas, até uma dose máxima de 1500 mg duas vezes ao dia (3000 mg/dia).

Posologia Pediátrica (Bebês e Crianças)

Para lactentes (de 1 a 23 meses), crianças (de 2 a 11 anos) e adolescentes (de 12 a 17 anos) com peso inferior a 50 kg, a dose deve ser calculada estritamente com base no peso corporal (mg/kg), utilizando preferencialmente a formulação em solução oral (100 mg/mL).

• Lactentes de 1 mês a menos de 6 meses: A dose inicial é de 7 mg/kg duas vezes ao dia (14 mg/kg/dia). Modificações de dose podem ser feitas em incrementos de até 7 mg/kg duas vezes ao dia a cada duas semanas, até a dose máxima recomendada de 21 mg/kg duas vezes ao dia (42 mg/kg/dia).
• Lactentes de 6 meses a 23 meses, Crianças e Adolescentes com menos de 50 kg: A dose inicial recomendada é de 10 mg/kg duas vezes ao dia (20 mg/kg/dia). Dependendo da resposta clínica, a dose pode ser aumentada em incrementos de até 10 mg/kg duas vezes ao dia a cada duas semanas, até a dose máxima recomendada de 30 mg/kg duas vezes ao dia (60 mg/kg/dia).

Ajuste de Dose na Insuficiência Renal

Como o Levetiracetam é depurado majoritariamente pelos rins, a dose diária deve ser obrigatoriamente reduzida em pacientes com comprometimento da função renal. O ajuste é baseado na depuração de creatinina (ClCr), estimada ou medida, expressa em mL/min:

Nota para pacientes em hemodiálise: O Levetiracetam é significativamente removido do sangue durante a diálise (aproximadamente 50% do fármaco é extraído em uma sessão padrão de 4 horas). Portanto, recomenda-se uma dose suplementar de 250 mg a 500 mg imediatamente após cada sessão de hemodiálise.

Modo de Administração

Os comprimidos revestidos de Levetiracetam devem ser engolidos inteiros com uma quantidade suficiente de líquido (por exemplo, um copo de água), podendo ser tomados com ou sem alimentos. Os comprimidos não devem ser mastigados ou esmagados. A dose diária total deve ser dividida em duas tomadas iguais, administradas com um intervalo de aproximadamente 12 horas (por exemplo, às 8h e às 20h), para manter níveis plasmáticos estáveis ao longo do dia.

Para a solução oral, deve-se utilizar exclusivamente a seringa dosadora fornecida na embalagem para garantir a precisão da dose. A solução pode ser diluída em um copo de água ou na mamadeira do bebê imediatamente antes da ingestão.

Contraindicações

O Levetiracetam é amplamente considerado um fármaco seguro, apresentando poucas contraindicações absolutas em comparação com outros medicamentos da mesma classe terapêutica.

Contraindicações Absolutas

• Hipersensibilidade conhecida: O uso de Levetiracetam é estritamente contraindicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade (alergia) ao princípio ativo, a outros derivados da pirrolidona (como o piracetam) ou a qualquer um dos excipientes presentes na formulação (como corantes, lactose ou conservantes).

Contraindicações Relativas e Precauções

Embora não configurem contraindicações absolutas, certas condições clínicas exigem extrema cautela, monitoramento rigoroso ou avaliação criteriosa do risco-benefício antes do início do tratamento com Levetiracetam:

• Histórico de Distúrbios Psiquiátricos Graves: Pacientes com histórico de depressão maior, ideação suicida, episódios de psicose, transtorno bipolar ou comportamento agressivo devem ser monitorados de perto. O Levetiracetam está associado a uma incidência aumentada de efeitos adversos comportamentais e psiquiátricos, que podem exacerbar quadros preexistentes.
• Insuficiência Renal Grave: Embora não seja contraindicado, o uso em pacientes com disfunção renal severa exige ajuste posológico cuidadoso para evitar o acúmulo do fármaco no organismo e consequente toxicidade.
• Insuficiência Hepática Grave com Comprometimento Renal Associado: Pacientes com cirrose hepática grave (Child-Pugh C) frequentemente apresentam uma redução funcional da filtração glomerular, necessitando de uma avaliação minuciosa da função renal e consequente redução da dose inicial e de manutenção.

Efeitos Colaterais

Como qualquer medicamento ativo no sistema nervoso central, o Levetiracetam pode causar efeitos colaterais, embora a maioria dos pacientes tolere bem o tratamento. Muitos dos efeitos adversos ocorrem predominantemente nas primeiras semanas de terapia, durante a fase de titulação de dose, e tendem a diminuir ou desaparecer completamente com a continuidade do uso.

Os efeitos colaterais do Levetiracetam podem ser classificados de acordo com a sua frequência de ocorrência:

Muito Comuns (≥ 10% dos pacientes)

• Sonolência (Sonolência/Lethargia): É o efeito adverso mais frequentemente relatado, ocorrendo em até 15% dos pacientes. Costuma ser de intensidade leve a moderada e autolimitado.
• Astenia e Fadiga: Sensação generalizada de fraqueza física ou cansaço extremo.
• Cefaleia: Dor de cabeça, frequentemente transitória.
• Nasofaringite: Sintomas semelhantes aos de um resfriado comum, incluindo congestão nasal e irritação na garganta.

Comuns (≥ 1% e < 10% dos pacientes)

• Alterações Comportamentais e Psiquiátricas: Irritabilidade, hostilidade, agressividade, ansiedade, insônia, nervosismo e labilidade emocional. Estes sintomas são particularmente mais frequentes e pronunciados na população pediátrica.
• Alterações Neurológicas: Tontura, vertigem, tremores, distúrbios do equilíbrio e ataxia (falta de coordenação motora).
• Sintomas Gastrointestinais: Náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia e dispepsia (indigestão).
• Alterações no Apetite: Anorexia (perda de apetite) ou aumento do apetite, podendo resultar em perda ou ganho de peso.
• Erupções Cutâneas (Rash): Reações alérgicas leves na pele.

Incomuns (≥ 0,1% e < 1% dos pacientes)

• Ideação e Comportamento Suicida: Como ocorre com todos os fármacos antiepilépticos, há um risco ligeiramente aumentado de pensamentos ou tentativas de suicídio. Pacientes e cuidadores devem ser instruídos a buscar assistência médica imediata se observarem mudanças abruptas de humor ou comportamento.
• Distúrbios Cognitivos: Dificuldade de concentração, lapsos de memória, lentidão de raciocínio e distúrbios de atenção.
• Alterações Hematológicas: Trombocitopenia (redução do número de plaquetas) e leucopenia (redução dos glóbulos brancos), geralmente leves e sem repercussão clínica.
• Distúrbios Visuais: Visão dupla (diplopia) ou visão turva.

Raros (< 0,1% dos pacientes)

• Reações Cutâneas Graves: Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) e Reação a Medicamento com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (Síndrome DRESS). Estas são emergências médicas caracterizadas por descamação da pele, bolhas nas mucosas e febre, exigindo a interrupção imediata do fármaco.
• Insuficiência Hepática ou Pancreatite Aguda: Inflamação grave do fígado ou do pâncreas.
• Alterações Psiquiátricas Graves: Psicose, alucinações, delírios, paranoia e despersonalização.
• Rabdomiólise: Destruição do tecido muscular esquelético com liberação de mioglobina na urina, podendo levar à insuficiência renal aguda.

Interações Medicamentosas

Uma das maiores vantagens clínicas do Levetiracetam é o seu perfil de interações medicamentosas virtualmente nulo. Devido ao fato de não ser metabolizado pelas enzimas do complexo citocromo P450 (CYP450) do fígado e de apresentar baixíssima ligação às proteínas plasmáticas, o Levetiracetam não interfere no metabolismo ou na biodisponibilidade de outros fármacos, nem tem sua própria farmacocinética alterada por medicamentos coadministrados.

Interação com Outros Antiepilépticos

Estudos clínicos demonstraram que o Levetiracetam não altera as concentrações plasmáticas de outros fármacos antiepilépticos de uso comum, tais como:

• Fenitoína
• Carbamazepina
• Ácido Valproico / Valproato de Sódio
• Fenobarbital
• Lamotrigina
• Gabapentina
• Topiramato

Da mesma forma, nenhum desses medicamentos altera a farmacocinética do Levetiracetam de forma clinicamente relevante.

Interação com Outras Classes de Medicamentos

• Contraceptivos Orais: Ao contrário de antiepilépticos indutores enzimáticos (como a carbamazepina e a fenitoína), o Levetiracetam não reduz a eficácia dos anticoncepcionais hormonais orais (estrogênio e progesterona). Portanto, não há necessidade de métodos contraceptivos adicionais devido ao uso do Levetiracetam.
• Anticoagulantes Orais (Varfarina e Novos Anticoagulantes – NOACs): O Levetiracetam não altera o tempo de protrombina (RNI) induzido pela varfarina, sendo uma opção segura para pacientes cardiopatas ou com risco trombótico.
• Digoxina: Não há alteração nos níveis terapêuticos da digoxina.
• Probenecida: Este agente bloqueador da secreção tubular renal inibe a depuração renal do metabólito primário do Levetiracetam (ucb L057), mas não altera a depuração do Levetiracetam ativo em si. Essa interação não tem relevância clínica.
• Laxantes Osmóticos (ex: Macrogol): Há relatos isolados de diminuição da eficácia do Levetiracetam quando coadministrado com macrogol (polietilenoglicol). Recomenda-se evitar a ingestão de macrogol por via oral no período de uma hora antes e uma hora depois da tomada do Levetiracetam.

Interação com Álcool e Outros Depressores do SNC

O consumo de bebidas alcoólicas deve ser evitado ou estritamente limitado durante o tratamento com Levetiracetam. O álcool pode potencializar de forma aditiva os efeitos depressores do sistema nervoso central causados pelo medicamento, resultando em sonolência excessiva, tontura grave e prejuízo da coordenação motora, além de diminuir o limiar convulsivo, aumentando o risco de ocorrência de crises.

Uso em Populações Especiais

Devido às suas características farmacocinéticas singulares, o uso do Levetiracetam em subgrupos específicos de pacientes requer considerações clínicas importantes.

Gestantes (Gravidez)

O Levetiracetam é classificado como pertencente à Categoria B de Risco na Gravidez. Dados acumulados de registros de gravidez de grande escala (como o Registro Norte-Americano de Antiepilépticos na Gravidez e o EURAP) indicam que o Levetiracetam é um dos anticonvulsivantes mais seguros para o feto, não estando associado a um aumento clinicamente significativo na taxa de malformações congênitas maiores quando utilizado em monoterapia, apresentando taxas de malformação comparáveis às da população geral (cerca de 2% a 3%).

No entanto, durante a gestação, ocorrem alterações fisiológicas marcantes, incluindo o aumento da taxa de filtração glomerular e do volume de distribuição. Isso pode levar a uma redução progressiva de até 50% a 60% nas concentrações plasmáticas de Levetiracetam, especialmente no terceiro trimestre, o que pode resultar na perda do controle das crises. Portanto, recomenda-se o monitoramento clínico rigoroso e, se disponível, a dosagem dos níveis plasmáticos do fármaco durante a gravidez, com ajustes de dose para cima se necessário, e retorno à dose pré-gestacional logo após o parto.

Lactantes (Amamentação)

O Levetiracetam é excretado no leite materno humano em concentrações significativas. A razão leite/plasma pode variar de 0,6 a 1,0. Embora os níveis detectados no lactente sejam geralmente baixos e nenhum efeito adverso grave tenha sido documentado na maioria dos bebês amamentados por mães em uso de Levetiracetam, a decisão de amamentar deve pesar os indiscutíveis benefícios do aleitamento materno contra o risco potencial de sonolência ou irritabilidade no lactente, o qual deve ser monitorado de perto.

Pediatria (Crianças)

O Levetiracetam é amplamente aprovado e considerado seguro para uso na população pediátrica, inclusive em lactentes a partir de 1 mês de idade. O perfil de segurança em crianças é comparável ao de adultos, com exceção de uma maior incidência de alterações comportamentais, como irritabilidade, hiperatividade e agressividade. Como as crianças apresentam uma depuração renal mais rápida do que os adultos, elas necessitam de doses baseadas no peso corporal (mg/kg) proporcionalmente maiores para atingir concentrações plasmáticas terapêuticas equivalentes.

Idosos (Geriatria)

Em pacientes idosos, a depuração do Levetiracetam está frequentemente reduzida devido ao declínio fisiológico da função renal associado à idade. Portanto, o início do tratamento nesta população deve ser feito com doses menores (ex: 250 mg duas vezes ao dia) e a titulação deve ser realizada de forma mais lenta e cautelosa. O monitoramento da função renal por meio do cálculo da depuração da creatinina é altamente recomendado antes e durante o tratamento de pacientes idosos.

Insuficiência Hepática

Não é necessário realizar qualquer ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática de grau leve a moderado (Child-Pugh A ou B). Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a depuração renal do fármaco pode estar secundariamente reduzida devido à síndrome hepatorrenal ou disfunção renal associada, exigindo redução da dose de manutenção em até 50% caso a depuração de creatinina estimada seja inferior a 60 mL/min.

Superdosagem

A experiência clínica com casos de superdosagem de Levetiracetam indica que o medicamento possui uma margem de segurança terapêutica bastante ampla. Doses de até 15 g (cinco vezes a dose diária máxima recomendada) foram ingeridas sem a ocorrência de toxicidade com risco de morte.

Sintomas de Superdosagem

Os sintomas observados em casos de superdosagem aguda de Levetiracetam refletem uma exacerbação de seus efeitos farmacológicos sobre o sistema nervoso central e incluem:

• Sonolência acentuada (sonolência profunda ou letargia)
• Agitação psicomotora ou ansiedade extrema
• Estado de consciência deprimido, podendo evoluir para estupor ou coma em casos extremos de coingestão com outras substâncias
• Depressão respiratória (especialmente se associada ao uso de álcool ou benzodiazepínicos)
• Dificuldade de equilíbrio e marcha (ataxia grave)

Tratamento da Superdosagem

Não existe um antídoto específico para o Levetiracetam. O manejo de uma overdose aguda é essencialmente sintomático e de suporte:

• Esvaziamento Gástrico: A indução de vômito ou a lavagem gástrica podem ser consideradas se o paciente se apresentar nas primeiras 1 a 2 horas após a ingestão de uma dose potencialmente tóxica, desde que as vias aéreas estejam protegidas.
• Carvão Ativado: A administração de carvão ativado pode ser útil para reduzir a absorção gastrointestinal do fármaco.
• Suporte de Sinais Vitais: Monitoramento contínuo da função respiratória, cardíaca e da pressão arterial. Se necessário, deve-se instituir suporte ventilatório mecânico.
• Hemodiálise: Como o Levetiracetam é uma molécula pequena, altamente hidrossolúvel e com baixa ligação às proteínas plasmáticas, ele é altamente dialisável. Uma sessão padrão de hemodiálise de 4 horas é capaz de remover aproximadamente 60% do Levetiracetam total presente no corpo. A hemodiálise está indicada em casos de superdosagem maciça acompanhada de comprometimento clínico grave (como coma profundo ou depressão respiratória refratária), especialmente em pacientes com insuficiência renal preexistente.

Medicamentos Genéricos e Similares

O Levetiracetam está amplamente disponível no mercado farmacêutico brasileiro, oferecendo aos pacientes opções acessíveis e eficazes para o tratamento contínuo da epilepsia, uma condição que exige alta adesão e uso ininterrupto de medicamentos.

O medicamento de referência (o pioneiro que realizou todas as pesquisas clínicas de eficácia e segurança) é o Keppra®, produzido pelo laboratório UCB Biopharma e distribuído no Brasil. O Keppra® está disponível nas formas de comprimidos revestidos de 250 mg, 500 mg, 750 mg e 1000 mg, além da solução oral de 100 mg/mL.

Após a expiração da patente do Keppra®, a ANVISA aprovou diversos medicamentos genéricos e similares equivalentes, que contêm exatamente o mesmo princípio ativo, na mesma dose e forma farmacêutica, e que passaram por testes rigorosos de bioequivalência e biodisponibilidade para garantir que produzem o mesmo efeito terapêutico no organismo:

• Medicamentos Genéricos: Comercializados sob a denominação comum brasileira “Levetiracetam”, são fabricados por grandes indústrias farmacêuticas nacionais e multinacionais de confiança, tais como Eurofarma, Medley, EMS, Ache, Torrent, Biosintética, Cristália, entre outras. Os genéricos costumam apresentar um custo significativamente menor (geralmente com descontos mínimos garantidos por lei de 35% em relação ao de referência).
• Medicamentos Similares Equivalentes (EQ): São medicamentos que possuem nome comercial próprio, mas cuja equivalência terapêutica ao de referência foi comprovada perante a ANVISA. Alguns exemplos comuns no mercado brasileiro incluem:
  • Etira® (fabricado pelo laboratório Torrent)
  • Levep® (fabricado pelo laboratório Biolab)
  • Kepcet® (fabricado pelo laboratório Cristália)
  • Epilep® (fabricado pelo laboratório Eurofarma)

A intercambialidade (substituição do medicamento de referência pelo genérico ou similar equivalente) é permitida e segura, devendo ser orientada pelo farmacêutico no momento da compra, a menos que haja manifestação expressa em contrário escrita pelo médico prescritor na receita.

Comparativo com Medicamentos da Mesma Classe

Embora o Levetiracetam seja frequentemente agrupado genericamente com outros anticonvulsivantes, ele pertence estritamente à classe das pirrolidonas. Atualmente, o único outro fármaco dessa classe aprovado para uso clínico no Brasil é o Brivaracetam (comercializado sob o nome Brivact®).

O Brivaracetam foi desenvolvido como um análogo estrutural do Levetiracetam, projetado especificamente para ter uma afinidade de ligação à proteína SV2A cerca de 15 a 30 vezes maior do que a do Levetiracetam. Além disso, o Brivaracetam penetra no tecido cerebral de forma mais rápida e exibe menor atividade de modulação sobre receptores de glicina e canais de cálcio, o que teoricamente se traduz em uma menor incidência de efeitos colaterais comportamentais (como irritabilidade e agressividade), que são o principal fator limitante do uso do Levetiracetam.

Abaixo, apresentamos uma comparação clínica e farmacológica detalhada entre o Levetiracetam e outros fármacos antiepilépticos de amplo espectro comumente utilizados na prática neurológica:

Em resumo, enquanto o Levetiracetam se destaca pela quase total ausência de interações medicamentosas e excelente facilidade de uso, medicamentos tradicionais como o Ácido Valproico oferecem excelente eficácia em epilepsias generalizadas, mas ao custo de um perfil de efeitos adversos metabólicos e teratogênicos muito mais pesado. A Lamotrigina oferece excelente tolerabilidade psiquiátrica e cognitiva, mas requer uma titulação de dose extremamente lenta (ao longo de 6 a 8 semanas) para evitar reações cutâneas graves, o que a torna inadequada quando o controle rápido das crises é necessário.

Registro na ANVISA

No Brasil, o Levetiracetam está devidamente registrado na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e sua comercialização é estritamente regulamentada pela legislação vigente de medicamentos de controle especial.

De acordo com a Portaria 344/98 do Ministério da Saúde, o Levetiracetam pertence à Lista C1 (Outras substâncias sujeitas a controle especial). Isso significa que a sua venda em farmácias e drogarias comerciais está condicionada à apresentação e retenção da Receita de Controle Especial em duas vias (geralmente de cor branca). A primeira via fica retida no estabelecimento farmacêutico para fins de escrituração e fiscalização pelos órgãos sanitários locais, enquanto a segunda via é devolvida carimbada ao paciente para orientação do tratamento.

Os principais registros do medicamento de referência na ANVISA são:

• Keppra® Comprimidos Revestidos: Registro ANVISA nº 1.0029.0189
• Keppra® Solução Oral: Registro ANVISA nº 1.0029.0190
• Keppra® Injetável (Uso Hospitalar): Registro ANVISA nº 1.0029.0191

Os medicamentos genéricos e similares possuem seus próprios números de registro específicos, que devem constar obrigatoriamente na embalagem externa do produto, junto com a frase de advertência em tarja vermelha: “VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA”.

Perguntas Frequentes sobre Levetiracetam

Onde Comprar Levetiracetam?

O Levetiracetam pode ser adquirido em praticamente qualquer farmácia de manipulação autorizada ou drogaria comercial de grande porte em todo o território nacional. Por ser um medicamento de uso contínuo e amplamente prescrito, ele faz parte do estoque regular da maioria das redes de farmácias.

Para realizar a compra, é obrigatória a apresentação física da Receita de Controle Especial de duas vias, emitida por médico devidamente registrado no Conselho Regional de Medicina (CRM). A receita tem validade de 30 dias a partir da data de sua emissão e pode conter uma quantidade de medicamento suficiente para até 90 dias de tratamento (caso o médico indique “uso contínuo” e especifique a quantidade necessária para o período).

O preço do Levetiracetam varia significativamente dependendo da marca (referência, genérico ou similar), da dosagem (250 mg, 500 mg, 750 mg ou 1000 mg), da apresentação (comprimidos ou solução oral) e da região do país. Em geral, os medicamentos genéricos oferecem uma economia substancial, sendo recomendável realizar pesquisas de preço e utilizar programas de fidelidade das redes de farmácias para obter descontos adicionais.

Adicionalmente, o Levetiracetam está incorporado ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Epilepsia do Ministério da Saúde. Isso significa que pacientes que atendem aos critérios de elegibilidade definidos pelo protocolo podem obter o medicamento gratuitamente através das farmácias de medicamentos excepcionais (Componente Especializado da Assistência Farmacêutica – CEAF) do Sistema Único de Saúde (SUS), mediante preenchimento do formulário de Laudo de Solicitação de Medicamento (LME) pelo médico especialista.